非小细胞肺癌的EGFR基因突变可以使用多种靶向药物。随着第三代靶向药物奥希替尼（）获批用于一线，该药耐药的原因也成为一个问题。要解决的问题。

突变是常见的耐药性原因，但对奥希替尼耐药的原因不仅存在。产生耐药性的其他原因是什么？有什么办法可以处理吗？

昨天发表在《》上，由中国上海肺科医院周才村教授领衔的一项系统研究回答了上述问题，让我们来看看癌症的程度。

奥希替尼有哪些耐药突变？

通过使用二代基因检测技术，对使用奥希替尼后的93例耐药肺癌患者的样本进行了测序。83%的患者为IV期肺癌，93名患者中有90名曾使用过第一代或第二代EGFR靶向药物治疗，只有一名患者在开始时接受了奥希替尼治疗（即奥希替尼是在第一行中使用）。

由于活检和穿刺的不便，主要采用血液样本或胸腔积液样本。测试了样品中的 416 个基因。使用奥希替尼之前的一些样本也进行了对照测试。如果发现嫌疑人耐药基因突变，则通过一些体外模型试验验证。

检测到的耐药基因突变和频率分别如下图所示：

EGFR基因的G796/C797频率为24.7%；请注意，它是突变之一，可阻止奥希替尼与靶标的共价结合。也有突变。此外，两名患者在 G796 有突变。虽然它们不直接影响药物组合，但会引起空间位阻，间接导致对奥希替尼的耐药。

L792在EGFR基因中的频率为10.8%。L792 几乎总是呈现顺式配置。这种突变本身会导致耐药，而且比例比较高（L换成H）；

EGFR基因的L718/G719频率9.7%。L718位于EGFR蛋白激酶结构域的ATP结合位点，本身即可导致耐药，不需要这些突变辅助。两名患者发现了间接导致对奥希替尼耐药的突变。

上述突变约占奥希替尼耐药原因的三分之一。其中一名患者同时有多个EGFR突变，但频率略有不同。

EGFR基因的L792和L718突变是耐药突变吗？

体外实验表明确实如此，显着提高了奥希替尼的半抑制浓度，即IC50值，简单来说就是抑制一半酶活性所需的药物浓度。其中，突变导致奥希替尼耐药。最严重的是，如果没有突变，单独使用易瑞沙就可以导致耐药。

体外实验证实耐药突变的真实性

研究人员通过体外实验来验证这些耐药突变是否真的会导致对奥希替尼的耐药。如下图所示，EGFR基因外显子19缺失突变，点突变，如果有突变，对奥希替尼非常敏感。IC50值为3.48和4./L。

但是，如果突变中存在点突变，IC50值会增加到/L，即需要使用前次剂量的250倍以上才能达到几乎不可能达到的浓度。

如果是L792突变，对奥希替尼的耐药性稍弱，IC50值只有10-/L。

如下图所示，很多EGFR基因突变导致药物的IC50值达到。这种药物的浓度不高，服用后可能在体内达到，说明耐药无效。

除EGFR基因耐药突变外，其他奥希替尼耐药突变如MET基因扩增（占比5.4%）、KRAS和点突变等均已发现。一种方式导致对奥希替尼的耐药性。

97% 的患者在使用奥希替尼之前使用了第一代和第二代靶向药物。只有一名小细胞肺癌患者使用奥希替尼作为一线治疗。使用奥希替尼之前不清楚是否是EGFR基因突变，但是该患者的无进展生存时间达到了25个月，后来病情的发展并没有明确EGFR基因的突变，这还是很奇怪的。

结束语

通过上面的介绍，你可能会发现奥希替尼耐药的原因还是很复杂的。并非所有患者都是。事实上，它只占了五分之一的比例。其他引起耐药的原因比较分散，有EGFR。基因上，有MET基因等等。

鉴于上述原因，不建议对奥希替尼耐药患者盲目试验其他治疗措施。最好找一家靠谱的基因检测机构，明确耐药的原因，看看有没有针对性的选择后续治疗方案。不要重复盲测，因为癌细胞的疯狂生长并没有给患者太多的时间，而且很多时候已经为时已晚。

当然，这并不意味着对所有原因的耐药性都有药物。在许多情况下，接受奥希替尼耐药性基因检测的患者会发现猫和狗的突变。根据基因检测报告，几种靶向药物一起服用，无论是患者耐受性还是经济上不可行。

这个时候只能化疗了。看看乱七八糟的基因突变，抑制低频耐药基因突变，重复使用第一代或第三代药物。当然，这里的条件之一就是病人身体状况还好，没有耽误之前的盲测和乱折腾。

你的每一步都非常重要。这并不意味着您完全不允许犯错误。如果犯了几次更严重的错误，整个抗癌之旅就会非常被动。

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